苯二氮卓类药物在 20 世纪 60 年代成为首批畅销的商业药物之一，其使用的持久性令人惊叹；在美国，每年约有八分之一的成年人服用此类药物。它们从何而来？与 20 世纪 50 和 60 年代开发的许多精神科药物一样，它们也是合成染料工业的产物。它们的发现者是一位名叫利奥-斯特恩巴赫（Leo Sternbach）的杰出人士。
斯特恩巴赫（1908-2005 年）是一位药剂师的儿子，出生于现在的克罗地亚。第一次世界大战后，由于时局动荡，一家人几经搬迁，最后在波兰的克拉科夫定居下来。在那里，他进入克拉科夫大学学习，该校不对犹太人开放，但因为他的父亲在大学关闭前已成为一名著名的药剂师，所以该校破例对犹太人开放。他获得了有机化学博士学位，并在那里任教，后来于 1940 年移居瑞士，在巴塞尔的霍夫曼-拉罗氏公司工作。1941 年，德国入侵希腊和南斯拉夫，瑞士局势更加不安全，罗氏公司将总部迁往美国。斯滕巴赫和妻子利用罗氏公司提供的旅行证件，逃过法国和葡萄牙，在新泽西州纳特利的公司实验室附近定居下来。他是出了名的优秀化学家，但由于习惯于批评上司，他被从一个小组转到另一个小组。幸运的是，他很早就发现了合成生物素（维生素 B7）的第一种商业上成功的方法，这种维生素包含在多种维生素产品中。这一发现在政治上对斯滕巴赫也很有价值；在他游说获得更多工作自由时，这一发现确保了他的地位。
当时，1953 年镇静剂甲丙氨酯（米尔唐）的成功，让斯特恩巴赫在霍夫曼-拉罗什实验室的上司要求他致力于开发减少焦虑的新药。由于多家公司都在对甲丙氨酯分子进行微小的改动，他的任务是找到一种全新的方法。在选择起始材料时，他回忆起 20 世纪 30 年代在克拉科夫接受培训期间，他曾研究过偶氮染料及其衍生物，这是一个可追溯到 19 世纪中期染料工业的化合物家族。斯滕巴赫研究过的这些特定化合物（当时被称为 4,5-苯并-[庚-1,2,6-氧二嗪]）被认为不具有作为商业染料的良好前景，因此研究工作已经中止；但现在回想起来，他意识到这些化合物可能是他新工作的良好基石。他接着合成了大约 40 种不同的分子，但在动物试验中，大多数分子似乎都不具备镇静剂的特征。他的老板开始觉得这不会是一个有成果的项目，于是重新分配他去研究抗生素。
故事本该就此结束，但后来在 1957 年，他的一位助手在清理未使用的旧瓶子时发现了一个瓶子，这显然是他之前工作中第 40 个未经测试的化合物。他问斯滕巴赫是否可以把它扔掉。斯滕巴赫被告知要做其他工作，于是他要求同事们对这最后一个样本进行动物试验。当持怀疑态度的药理学家们这样做时，发现它具有镇静和肌肉松弛作用，而且与氯丙嗪不同，它不会明显改变自律神经系统的功能。
在大型动物身上进行的测试表明，氯氮卓可以减少动物的攻击性。圣地亚哥动物园的研究表明，好斗的猴子变得温顺，好斗的猞猁变得像猫一样顽皮。该公司发布的一幅著名的拼贴画显示，一只 40 磅重的猞猁在一帧画面中表情凶猛，而在下一帧画面中则温顺地嗅着一朵花。第一项人体研究涉及高剂量，结果令患者头晕目眩、言语不清。罗氏让德克萨斯州加尔维斯顿的私人精神病医生欧文-科恩（Irvin Cohen）在门诊病人中使用较低剂量，他和另外两人报告说，这种药物成功地减轻了焦虑，改善了睡眠，并给人一种幸福感。随着时间的推移，数千名患者接受了正式的临床试验。
斯特恩巴赫重新评估了氯氮卓化合物的化学成分，确定它属于苯并二氮杂卓类药物，顾名思义，苯并二氮杂卓类药物是由苯环与二氮卓核结合而成。这种药物于 1960 年作为利眠宁（”Equilibrium “中的 “Librium”）上市，几年后又被命名为安定（”Valium “中的 “Val “来自拉丁语valere，意为强壮）。他不断开发新的变体，并在自己身上进行了一些试验。有一次，一种新的前瞻性药物让他卧床两天，这让他的妻子 “有点害怕”。他的工作又产生了七种苯二氮卓类药物，最终有十几种被不同的公司作为镇静剂、安眠药、肌肉松弛剂、抗惊厥药以及结肠镜检查和机械通气等手术过程中的镇静剂推向市场。这些药物取得了惊人的成功，到 1977 年，它们已成为世界上处方量最大的药物。
苯二氮卓类药物最初受到欢迎，很大程度上是因为人们认为它们比当时占主导地位的巴比妥类药物安全得多。但随着时间的推移，它们的许多局限性也逐渐显现出来。它们被滥用的可能性变得显而易见，因此被列为美国缉毒署附表四管制药物。有报告称，巴比妥类药物会导致驾驶能力受损，老年人也会出现精神错乱的状态。一些数据表明，长期使用与日后痴呆症的发展有关，但其他一些研究则没有发现。2016 年，美国食品和药物管理局发布了 “黑框 “警告，指出此类药物与鸦片制剂合用时可能产生致命影响。由于这些原因，治疗方法转向了治疗焦虑的新型选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）和治疗睡眠的 “Z药物”（如唑吡坦）。不过，苯二氮卓类药物的故事始于一位执着的化学家发现偶氮染料的新用途。
至于斯特恩巴赫，他的职业生涯一直高产，还开发了其他种类的药物，包括治疗高血压和减少脑外科手术出血的药物，最终拥有 241 项专利。尽管他的发现一度为公司带来了 40% 的销售额，但他从未因此而富裕起来，每项发现只能赚取 1 美元，这是他将专利权交给雇主的报酬。但这似乎从来都不是他的目标，他的目标是追求药物化学研究的自由。即使在 1973 年退休后，他仍然担任顾问，几乎每天都到办公室工作，直到 97 岁去世前两年。
本博客节选自 《精神病学药物奇异史》，并经改编 。
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